Le sémaglutide (Ozempic) a montré à quel point un seul signal hormonal pouvait influencer la faim et le poids corporel. Le tirzépatide (Mounjaro) en a ajouté un deuxième. Le rétatrutide va encore plus loin : une seule molécule agit sur trois récepteurs différents.
C’est cette combinaison qui en a fait l’un des médicaments en développement les plus suivis. Il ne s’agit pas seulement d’un mécanisme intéressant sur le papier. Dans les études, le rétatrutide a entraîné des pertes de poids moyennes qui, il y a encore quelques années, auraient semblé presque inconcevables avec un traitement injectable.1,2 Il reste toutefois une substance expérimentale, non autorisée pour une utilisation courante dans l’Union européenne comme aux États-Unis.3,4
Cet article revient donc sur l’essentiel : ce qu’est le rétatrutide, ce qui le distingue des agonistes du GLP-1 plus connus, ce que les études ont montré à ce jour et pourquoi il suscite autant d’engouement.
Vous cherchez des informations plus pratiques ? Consultez directement l’article Rétatrutide dans un régime : dosage fractionné, doses plus faibles et pourquoi ne pas copier les essais cliniques ou le témoignage Rétatrutide : mon expérience et les effets secondaires.
Qu’est-ce que le rétatrutide ?
Le rétatrutide, également désigné sous le nom de LY3437943 au cours de son développement, est un peptide synthétique développé par Eli Lilly. C’est un triple agoniste des récepteurs : une seule molécule qui active le récepteur du GLP-1, celui du GIP et celui du glucagon.5
Un agoniste est une substance qui se fixe sur un récepteur et déclenche sa signalisation. Le rétatrutide n’est donc ni un mélange de trois médicaments ni une association de trois injections. Il est conçu pour qu’une seule molécule reproduise une partie des effets de trois hormones naturelles impliquées dans la régulation de la prise alimentaire, de la glycémie et du métabolisme énergétique.
Dans les essais cliniques, il est administré une fois par semaine. Sa longue durée d’action résulte de modifications qui ralentissent sa dégradation dans l’organisme. Il constitue ainsi un candidat au traitement de l’obésité, du diabète de type 2 et de certaines complications associées au surpoids. Pour l’heure, il est toutefois plus juste de parler d’un médicament en développement que d’un traitement disponible.
On rencontre parfois sur Internet l’appellation « GLP-3 ». Il ne s’agit ni d’un terme scientifique ni d’une troisième version du GLP-1, mais simplement d’un raccourci informel faisant référence aux trois récepteurs activés par le rétatrutide.
Un, deux et trois récepteurs
Le moyen le plus simple de situer le rétatrutide consiste à examiner l’évolution des molécules plus connues :
| Molécule | Récepteurs activés |
|---|---|
| Sémaglutide (Ozempic) | GLP-1 |
| Tirzépatide (Mounjaro) | GLP-1 + GIP |
| Rétatrutide | GLP-1 + GIP + glucagon |
Le nombre de récepteurs ne permet pas, à lui seul, d’affirmer qu’une molécule est automatiquement « plus puissante » ou meilleure qu’une autre. Tout dépend de l’intensité avec laquelle elle active chaque récepteur, de l’équilibre entre ces activations et de la manière dont le corps humain réagit à leur signalisation conjointe. Le tableau montre néanmoins clairement pourquoi le rétatrutide est présenté comme une nouvelle étape dans le développement de ces médicaments.
Le GLP-1 est la composante la plus connue. Sa signalisation favorise la satiété, agit sur l’insuline et le glucagon après un repas et peut ralentir la vidange gastrique. Nous expliquons ce mécanisme plus en détail dans l’article Qu’est-ce que le GLP-1 et comment agissent les agonistes de son récepteur ?.
Le GIP est une autre hormone libérée après un repas. Il participe notamment à la réponse insulinique et, avec le GLP-1, peut modifier la prise alimentaire et la réponse métabolique aux nutriments. Le tirzépatide (Mounjaro) exploite déjà cette association entre GLP-1 et GIP.
Le récepteur du glucagon est la composante la plus intéressante, mais aussi la moins intuitive. Le glucagon contribue à maintenir la glycémie, notamment en donnant au foie le signal de libérer du glucose. L’activation de son récepteur peut toutefois aussi intervenir dans l’utilisation des réserves énergétiques et la dépense énergétique. Dans le cas du rétatrutide, on suppose que cette troisième voie contribue à la perte de poids obtenue, mais les études menées jusqu’à présent chez l’être humain ne permettent pas d’isoler simplement sa contribution exacte des effets du GLP-1 et du GIP.5,1
Le rétatrutide n’agit donc pas comme trois interrupteurs indépendants. Le résultat découle de leur action combinée sur la faim, la satiété, le métabolisme du glucose et la gestion de l’énergie.
Pourquoi le rétatrutide suscite-t-il autant d’engouement ?
La première grande vague d’intérêt a été déclenchée par la publication, en 2023, d’un essai de phase 2. Il portait sur 338 adultes présentant une obésité ou un surpoids accompagné d’au moins une complication liée au poids. Après 48 semaines, la perte de poids moyenne atteignait 24,2 % dans le groupe recevant la dose la plus élevée, contre 2,1 % dans le groupe placebo.1
Ce résultat était exceptionnellement marqué. Il ne signifie pas que chaque personne perdra un quart de son poids, ni que ce chiffre peut être directement comparé aux résultats obtenus avec une autre molécule dans une autre étude. Il a néanmoins montré que le triple agonisme n’était pas seulement une idée intéressante sur le plan théorique.
Des résultats de phase 3 ont depuis été communiqués. Dans l’étude TRIUMPH-1, les personnes présentant une obésité ou un surpoids sans diabète ont perdu en moyenne 28,3 % de leur poids en 80 semaines avec la dose la plus élevée étudiée. Dans le groupe dont l’IMC initial était plus élevé et qui a poursuivi l’étude jusqu’à la 104e semaine, la perte moyenne a atteint 30,3 %.2
L’étude TRIUMPH-4 a annoncé un résultat tout aussi marqué chez des personnes atteintes d’obésité et d’arthrose du genou : à la dose la plus élevée, la perte moyenne était de 28,7 % après 68 semaines.6 D’autres essais de phase 3 ont également rapporté des résultats positifs chez des personnes atteintes de diabète de type 2, d’obésité sévère et de maladie cardiovasculaire.7
Il est important de distinguer la qualité des preuves. L’essai de phase 2 a été publié dans une revue scientifique avec comité de lecture. Pour certains des résultats de phase 3 plus récents, nous ne disposons encore que de données détaillées, mais néanmoins synthétiques, communiquées par le fabricant ; les publications complètes et l’évaluation indépendante de l’ensemble des résultats pourront intervenir ultérieurement.
L’engouement ne tient donc pas uniquement au fait que le rétatrutide cible trois récepteurs. Il repose surtout sur le fait que la perte de poids importante observée dans une étude de taille plus modeste s’est ensuite retrouvée dans de plus grands essais de phase 3. Nous ne disposons cependant toujours pas de résultats directs et définitifs issus d’un essai comparatif montrant que le rétatrutide est supérieur, pour une personne donnée, au tirzépatide (Mounjaro) ou à un autre traitement.
Que savons-nous à ce jour des effets indésirables ?
Les effets indésirables les plus fréquents correspondent à ceux déjà connus avec d’autres médicaments agissant par l’intermédiaire du GLP-1 : nausées, diarrhées, vomissements et constipation. Dans l’essai de phase 2, les troubles digestifs étaient liés à la dose et généralement légers à modérés. Une augmentation plus progressive de la dose améliorait la tolérance.1
Une augmentation de la fréquence cardiaque dépendante de la dose a également été observée dans cette étude. Elle a culminé vers la 24e semaine, puis diminué. Les études plus récentes continuent de surveiller non seulement les effets indésirables courants, mais aussi les effets à long terme sur le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins et d’autres organes.
Nous disposons aussi de premières données sur la composition corporelle. Dans une étude menée chez des personnes atteintes de diabète de type 2, la majeure partie de la perte concernait la masse grasse ; la proportion entre la masse grasse et la masse non grasse perdues était comparable à celle observée avec d’autres méthodes d’amaigrissement.8 Cela ne signifie pas que les muscles sont automatiquement préservés, ni que ce résultat peut être extrapolé aux sportifs ou aux personnes très minces. Cela montre toutefois que la question « graisse ou muscle ? » n’est désormais plus totalement dépourvue de données.
Ce que nous ignorons encore sur le rétatrutide
Nous disposons aujourd’hui de beaucoup plus de données sur le rétatrutide qu’au moment des premiers résultats de phase 2. Il manque toutefois toujours un recul sur son utilisation prolongée dans la pratique clinique courante. Nous ne savons pas précisément quels seront les résultats après plusieurs années, ce qui se passera après l’arrêt du traitement, ni comment le rapport entre les bénéfices et les risques évoluera selon les différents groupes de personnes.
On ne sait pas non plus avec certitude quelle part du résultat est réellement imputable au récepteur du glucagon. Les essais cliniques évaluent la molécule dans son ensemble, et non chacune de ses voies séparément. L’explication simpliste selon laquelle « le GLP-1 coupe la faim et le glucagon brûle les graisses » est donc séduisante, mais elle simplifie excessivement la biologie.
Au 3 août 2026, le rétatrutide n’est pas autorisé pour une utilisation courante dans l’Union européenne ni aux États-Unis. Eli Lilly a indiqué prévoir le dépôt d’une demande d’autorisation aux États-Unis au premier trimestre 2027.7,3,4 D’ici là, il reste un médicament en développement, même si plusieurs essais de phase 3 ont déjà été couronnés de succès.
Pour aller plus loin
Cet aperçu n’aborde volontairement ni la posologie, ni la demi-vie, ni la différence entre le protocole d’une étude et l’utilisation dans le cadre d’un régime. Ces questions sont traitées dans un article distinct : Rétatrutide dans un régime : dosage fractionné, doses plus faibles et pourquoi ne pas copier les essais cliniques.
Si vous souhaitez savoir comment le rétatrutide a influencé la faim, la taille des portions et l’entraînement dans un cas particulier, vous pouvez également lire Rétatrutide : mon expérience et les effets secondaires. Une expérience personnelle ne constitue toutefois pas une preuve clinique et ne peut pas être généralisée à d’autres personnes.
La conclusion essentielle est simple : le rétatrutide est un triple agoniste expérimental des récepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon. L’engouement qu’il suscite repose sur de véritables résultats d’études, mais sa place définitive dans le traitement de l’obésité ne pourra être déterminée qu’après l’évaluation réglementaire, la publication complète des données et l’acquisition d’un recul plus important sur son utilisation.
Sources
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Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389:514–526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972. ↩ ↩2 ↩3 ↩4
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Eli Lilly and Company. Lilly's triple agonist, retatrutide, delivered powerful weight loss in pivotal Phase 3 obesity trial. Résultats de TRIUMPH-1 annoncés le 21 mai 2026. Eli Lilly. Vérifié le 3 août 2026. ↩ ↩2
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U.S. Food and Drug Administration. FDA’s Concerns with Unapproved GLP-1 Drugs Used for Weight Loss. La FDA indique que le rétatrutide n’entre dans la composition d’aucun médicament approuvé par ses services. FDA. Vérifié le 3 août 2026. ↩ ↩2
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European Commission. Union Register of medicinal products for human use. Le rétatrutide ne figure pas parmi les médicaments disposant d’une autorisation de mise sur le marché valide dans l’Union européenne. Union Register. Vérifié le 3 août 2026. ↩ ↩2
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Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234–1247.e9. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013. ↩ ↩2
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Eli Lilly and Company. Lilly's triple agonist, retatrutide, delivered weight loss of up to an average of 71.2 lbs along with substantial relief from osteoarthritis pain in first successful Phase 3 trial. Résultats de TRIUMPH-4 annoncés le 11 décembre 2025. Eli Lilly. Vérifié le 3 août 2026. ↩
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Eli Lilly and Company. Lilly's triple agonist, retatrutide, successful in two additional Phase 3 obesity trials, delivering significant improvements in weight and A1C. Résultats de TRIUMPH-2 et TRIUMPH-3 annoncés le 23 juillet 2026. Eli Lilly. Vérifié le 3 août 2026. ↩ ↩2
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Coskun T, Wu Q, Schloot NC, et al. Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(8):674–684. DOI: 10.1016/S2213-8587(25)00092-0. ↩